Hypofractionated radiotherapy as primary therapy for prostate cancer: Randomised trial comparing toxicity between 2 different hypofractionated schedules.

Externe radiotherapie (RT) is een standaardbehandeling bij prostaattumoren (PC). Zeer goede resultaten werden beschreven na hoge dosis RT. Actueel wordt bij externe RT dan ook een dosis toegediend van 74-80 Gy ter hoogte van de prostaat. Dit wordt gegeven in 1.8-2-Gy fracties zodat de totale behandelingsduur 7-8 weken in beslag neemt.  In ons centrum worden patiënten met prostaatkanker klassiek behandeld in 38 fracties tot een totale dosis van 80 Gy. De totale behandelingsduur is +/- 8 weken.

De gevoeligheid van verschillende weefsels voor veranderingen in fractiedosis wordt klassiek uitgedrukt in de α/β ratio in het lineair-quadratisch model. Weefsels die vroegtijdig reageren op RT zijn niet zo gevoelig aan veranderingen in fractionatie en hebben een hoge α/β ratio. Het omgekeerde geldt voor weefsels met een lage α/β (normaal weefsel dat laattijdig reageert op RT). Dosis-respons analyse van gegevens bekomen uit data van patienten die behandeld werden met brachytherapie en RT hebben geleid tot de hypothese dat de α/β voor prostaattumoren lager is dan voor andere tumoren en een waarde benaderd van weefsels die laattijdig reageren op RT.  Waarden tussen 1.2 en 3.9 werden gerapporteerd. Indien de α/β  voor PC  inderdaad laag is, kan men theoretisch verwachten dat men met hypofractionatie (ie. gebruik van > 2 Gy per fractie) dezelfde biologisch equivalent hoge dosis kan geven, de totale behandelingsduur aanzienlijk verkort en de incidentie van laattijdige toxiciteit daalt.

Het inkorten van de behandelingsduur heeft uiteraard vele voordelen, niet alleen voor de patiënt maar ook voor de bestralingsafdeling.

Er is level 1 evidentie dat de biochemische controle na hypofractionatie minstens vergelijkbaar is met de biochemische controle na normofractionatie (ie. 1.8-2 Gy per fractie) RT ten koste van meer acute bijwerkingen doch niet laatijdige bijwerkingen.

Het optimale hypofractionatieschema is echter nog niet duidelijk.

Een multi-institutionele fase II studie voor PC waarbij 56 Gy werd gegeven in 16 fractiess, à rato van 4 fracties per week (dit komt overeen met een biologisch equivalente dosis van 80 Gy voor een α/β van 1.5 Gy) werd reeds verricht in ons ziekenhuis.  De gepubliceerde resultaten van biochemische en klinische controle alsook late toxiciteit zijn zeer goed. De incidentie van acute graad 2 gastro-intestinale (GI) klachten is echter hoog in vergelijking met andere studies. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat het gebruikte hypofractionatieschema (4 dagen RT per week met per dag een hogere dosis ter hoogte van de prostaat en omliggende weefsels ipv 5 dagen per week een lagere dosis per fractie) mucosale cel repopularisatie onvoldoende toelaat in vergelijking met de conventionele fractionatieschema’s. Verlengen van de totale behandelingsduur (naar 25 fracties, met fractie 5 x per week gedurende 5 weken) zou de tolerantie van de behandeling kunnen verbeteren zonder invloed te hebben op de biochemische controle.

In deze fase III studie worden de acute en vroegtijdige late (ie. na 2 jaar) bijwerkingen vergeleken van 2 hypofractionatieschema’s: 16 x 3.5 Gy, 4 x per week versus 25 x 2.69 Gy, 5 x per week. De biologisch equivalente dosis ter hoogte van de prostaat van beide schema’s is gelijk. Het uiteindelijke doel van de studie is nagaan of met het verlengen van het schema naar 5 weken de incidentie van acute GI bijwerkingen significant daalt (dit wil zeggen: het verschil in de incidentie van graad 2 en 3 GI toxiciteit tussen beide schema’s bedraagt meer dan 10% en 5% respectievelijk). Zo ja, dan kan ervoor worden geopteerd om het schema van 25 fracties als standaardschema in onze dienst te implementeren. Zo nee, dan zal het korste schema als standaardschema worden gebruikt. Om dit aan te tonen zullen patiënten  in 2 fasen worden geincludeerd in deze studie. In een eerste fase zullen in totaal 160 patiënten worden gerecruteerd en gerandomiseerd (1:1) voor 1 van beide radiotherapieschema’s *. Indien er bij een interimanalyse (ie. bij een follow up voor alle 160 patiënten van minimaal 3 maand) in 1 van beide of beide groepen 22/72 patiënten graad 2 en 3 GI toxiciteit ontwikkelen wordt de studie arm stopgezet, zoniet  wordt de studie uitgebreid. Finaal zouden dan 346 patiënten (173 patiënten per behandelingsarm) worden geincludeerd en worden geëvalueerd voor acute en vroegtijdige late bijwerkingen. Naast evaluatie van klassieke bijwerkingen van radiotherapie (ie GI en genito-urinaire klachten en potentie [International index of erectile function, IIEF]) zal ook de levenskwaliteit van de patiënt worden geëvalueerd. Hiervoor wordt aan de patiënt gevraagd 2 vragenlijsten (EORTC QLQ-C30 en EORTC QLQ PR25) in te vullen. In deze studie zal ook een kosten-utiliteits analyse gebeuren. Hiervoor zal aan de patiënt worden gevraagd een vragenlijst (EQ-5D-5L) in te vullen.

Inclusiecriteria:

Patiënten met een prostaattumor die primair behandeld worden met externe radiotherapie komen in aanmerking voor deze studie.

Contactpersoon:

Valérie Fonteyne
Radiotherapie-oncologie
UZ Gent
Valerie.fonteyne@uzgent.be